癌症是一大类恶性肿瘤的统称，癌细胞的生长特点是无限制、无止境地生长和繁殖，消耗患者体内的大量营养物质，同时释放出多种毒素。癌细胞还可以随血液循环转移到全身各处生长繁殖，导致一系列的身体症状，比如消瘦、无力、食欲不振、贫血、发热以及严重的脏器功能受损等。虽然现代医药学的发展达到了一个新的高度，但是癌症仍然是医学上难以治愈的疾病之一。全球每年有近千万人死于癌症，约占总死亡人数的13%，越来越成为人类面临的重大疾病。在现代药物治疗过程中很难区分肿瘤细胞与正常细胞。传统的的药物除了对肿瘤细胞有杀伤作用，对正常细胞也有着同样的杀伤作用。因此，如何准确的找到肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，有针对性、选择性的抑制或杀伤肿瘤细胞是从根本上解决这一难题的关键。
众所周知，肿瘤细胞与正常细胞都需要营养物质，但是它们的营养需求不同。本论文中所设计的抗肿瘤药物就是基于肿瘤细胞的一种营养传送通道作为靶点而设计的，这类药物能够选择性的识别肿瘤细胞，从而能够选择性的进入肿瘤细胞，而正常细胞对药物的吸收很少以至于几乎没有杀伤作用。本文中选用葡萄糖作为运输药物的载体，由于这些糖的高水溶性大大增加了抗肿瘤药物的水溶性，在解决靶向性的同时也解决了这类药物水溶性问题。
基于上述原理，本文设计合成了这种铂类抗肿瘤新化合物。分别是葡萄糖、溴乙醇、溴丙醇和丙二酸二乙酯为起始原料，通过保护、取代、脱保护最后得到目标化合物。对多条路线进行了尝试，并且对每一步的反应都进行了优化。最终选择了先用乙酰基保护葡萄糖的五个羟基，然后用溴乙醇在路易斯酸的条件下取代1位的乙酰氧基，丙二酸二乙酯在碳酸钾的条件下取代溴，得到全保护的葡萄糖配体。我们还在丙二酸二乙酯两个羰基的a位引入卤素原子，然后用氢氧化钠水解所有的酯基，用HPLC进行纯化，在碱性条件下与Pt(DACH)SO4形成最终的配合物。实验工作中共得到六个最终目标化合物。
本课题所合成的主要中间体都经过核磁共振氢谱以及质谱的结构鉴定。部分化合物进行了单晶衍射绝对构型的鉴定，最后经过细胞毒性实验和动物实验确认这类药物相比其它铂类药物具有更好活性和更低的毒性，证明该类化合物具有高水溶性和一定的靶向性。 |