抗生素抗性基因的文献阅读报告
本次报告针对抗生素的作用、使用情况及抗生素抗性基因的产生机制、危害及传播方式做了介绍，重点关注碳青霉烯类抗性基因。
抗生素（antibiotics）是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。主要用于治疗各种细菌感染或致病微生物感染类疾病，自1928年青霉素发现以来被广泛应用于医疗中。
中国是抗生素的使用大国，据统计36种抗生素分属于磺胺类、喹诺酮类、氨基糖苷类、β-内酰胺类、四环素类和其他抗生素在2013年中国的用量达到了92700吨，其中有54000吨被人类和动物摄入，经代谢后有53800吨被排入环境中。2011年10月18日，中国卫生部表示，在中国，患者抗生素的使用率达到70%，是欧美国家的两倍，但真正需要使用的不到20%。
抗生素的滥用和乱用会对细菌产生选择压力，细菌通过突变产生耐药基因而对抗生素具有抗性。细菌对抗生素（包括抗菌药物）的抗药性主要有5种机制：产生酶使抗生素分解或失去活性，如细菌产生的β-内酰胺酶能使含β-内酰胺环的抗生素分解；使抗菌药物作用的靶点发生改变，耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌是通过对青霉素的蛋白结合部位进行修饰，使细菌对药物不敏感所致；细胞特性的改变，如改变细胞膜渗透性等；细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞；改变代谢途径，如磺胺药与对氨基苯甲苯酸（PABA），竞争二氢喋酸合成酶而产生抑菌作用。
抗性基因可以通过垂直传代和水平转移两种方式进行繁殖和扩散。其中水平转移又分为接合转移（两细菌接触，质粒复制转移），转化（细菌摄入外源DNA）和转导（借助噬菌体传播）。接合转移被认为是主要的水平转移方式，有多个转移元件，如转座子、整合子、质粒等可以捕获基因，在该过程中发挥作用。通过水平转移，基因可以在不同种、属的细菌间交流，造成抗性基因向环境的扩散。
碳青霉烯类抗生素是20世纪70年代以硫霉素为基础研制出来的抗菌剂，是抗菌谱最广，抗菌活性最强的非典型β-内酰胺抗生素，因其具有对β-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。主要通过阻碍胞壁肽合成抑制细菌细胞壁形成来杀灭细菌，对Pseudomonas aeruginosa、Bacteroides fragilis 、Staphylococcus aureus和 streptococci等多种导致严重感染的革兰氏阳性和阴性致病菌均具有抑制作用。国内已经上市的品种有亚胺培南，美罗培南，帕尼培南，厄他培南，比阿培南，多尼培南。
而该类抗生素的广泛使用为细菌的突变提供了选择性压力，处于该类抗生素压力下的细菌产生了碳青霉烯类耐药基因，通常通过表达碳青霉烯酶水解该类抗生素而具有耐药性。该类基因表达的碳青霉烯酶是β-内酰胺酶中可以水解碳青霉烯类抗生素的一类，按照Ambler分子分类法，可以分为A (e.g., KPC and GES enzymes)、B (e.g., VIM, IMP, and NDM β-lactamases)和D类(e.g., OXA-23,-24/40, -48, -51, -55, -58, and -143)。
主要报道的携带该类基因的病原菌有Enterobacteriaceae, A.baumannii, and P. aeru-ginosa，其造成的感染更加难以治愈，在2013和2016年的案例调查中发相比于对碳青霉烯类抗生素敏感的肠杆菌科细菌和不动杆菌属细菌感染，耐碳青霉烯类抗生素的该类细菌具有更高的致死率。欧洲各医院统计结果显示：每10000个患者中有1.3位感染耐碳青霉烯大肠杆菌或肺炎克雷伯菌；每100000个工作日中有2.5个感染耐碳青霉烯大肠杆菌或肺炎克雷伯菌病例。美国耐碳青霉烯类抗生素肠杆菌科细菌调查发现在美国每年有9000人感染耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌，并且其导致的侵袭性感染（如血液感染）具有高死亡率，在某些研究中死亡率可达40 %~ 50 %。 |